Poliposis familiar hereditaria y s ndrome de Gardner: Aportaci n de la exploraci n odontoestomatol gica a su diagn stico y descripci n de un caso
Hereditary familial polyposis and Gardner\'s syndrome: Contribution of the odonto-stomatology examination in its diagnosis and a case description

Eduardo Chimenos-K stner (1), Montserrat Pascual (2), Ignacio Blanco (3), Fernando Finestres (4)

(1) Estomat logo. Doctor en Medicina y Cirug a. Profesor Titular de Medicina Bucal,
Facultad de Odontolog a, Universidad de Barcelona
(2) Estomat loga. Licenciada en Medicina y Cirug a. rea B sica de Salud Sant Roc (Badalona).
Profesora Asociada de la Facultad de Medicina de la Universidad Aut noma de Barcelona
(3) Onc logo. Doctor en Medicina y Cirug a. Unidad de Consejo Gen tico, Servicio de Prevenci n y Control del C ncer,
Instituto Catal n de Oncolog a. Profesor Asociado de Biolog a Celular y Anatom a Patol gica,
Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona
(4)Radi logo y Estomat logo. Doctor en Medicina y Cirug a. Profesor Asociado de Medicina Bucal,
Facultad de Odontolog a, Universidad de Barcelona

Correspondencia:
Dr. Eduardo Chimenos K stner
V a Augusta 124, 1º 3ª
08006 - Barcelona (Espa a)
E-mail: 13598eck@comb.es

Recibido: 23-05-2004 Aceptado: 20-11-2004

Chimenos-K stner E, Pascual M, Blanco I, Finestres F. Hereditary familial polyposis and Gardner\'s syndrome: Contribution of the odonto-stomatology examination in its diagnosis and a case description. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2005;10:402-9.
Medicina Oral S. L. C.I.F. B 96689336 - ISSN 1698-4447

RESUMEN

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) y su variante fenot pica, el s ndrome de Gardner, constituyen una infrecuente patolog a hereditaria autos mica dominante. Se caracterizan por el desarrollo, generalmente durante la segunda y tercera d cada de la vida, de m ltiples p lipos adenomatosos en el colon y en el recto. Estos p lipos tienen un riesgo elevado de transformaci n maligna subsiguiente, cosa que suele ocurrir en las d cadas tercera y cuarta de la vida. Las manifestaciones fenot picas de la PAF pueden ser muy variadas. As , adem s de los p lipos colorrectales, los individuos afectos pueden presentar manifestaciones extracol nicas, entre las que se destacan: p lipos gastroduodenales, quistes dermoides y epidermoides, tumores desmoides, hipertrofia cong nita del epitelio pigmentario de la retina, alteraciones seas en los maxilares y en el esqueleto y anomal as dentarias. En este trabajo se revisan los aspectos m s importantes del complejo, mostrando un ejemplo del mismo en base a un caso cl nico bien documentado. Cabe destacar la importancia de las exploraciones odontoestomatol gicas, entre otras, como medio para alcanzar el diagn stico de presunci n, cuya confirmaci n es vital para el enfermo.

Palabras clave: Poliposis familiar hereditaria, s ndrome de Gardner, osteomas, marcadores diagn sticos.

ABSTRACT

Familial adenomatous polyposis (FAP) and its phenotype variant, Gardner\'s syndrome, constitute a rare autosomal dominant inherited disorder. They are characterised by the development, generally during the second and third decades of life, of multiple adenomatous polyps in the colon and rectum. These polyps have a high risk of subsequently becoming malignant, which normally occurs in the third and fourth decades of life. The phenotypical features of FAP can be very variable. As well as colorectal polyps, these individuals can present with extra-colonic symptoms, among which are particularly: gastro-duodenal polyps, dermoid and epidermoid cysts, desmoid tumours, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, disorders of the maxillary and skeletal bones and dental anomalies. In this paper the most important aspects of this syndrome are reviewed, showing an example based on a well documented clinical case. The importance of odonto-stomatological examinations should be pointed out, among others, as a means of reaching a presumptive diagnosis, whose confirmation is vital to the patient.

Key words: Hereditary familial polyposis, Gardner\'s syndrome, osteomas, diagnostic markers.

INTRODUCCI N

La poliposis adenomatosa familiar (PAF, en ingl s Familial Adenomatous Polyposis - FAP) es una infrecuente enfermedad hereditaria autos mica dominante, que se caracteriza por el desarrollo, generalmente durante la segunda y tercera d cada de la vida, de m ltiples p lipos adenomatosos (n mero mayor de 100) en el colon y en el recto. Estos p lipos tienen un riesgo elevado de transformaci n maligna subsiguiente, cosa que suele ocurrir en las d cadas tercera y cuarta de la vida. Las manifestaciones fenot picas de la PAF pueden ser muy variadas. As , adem s de los p lipos colorrectales, los individuos afectos pueden presentar manifestaciones extracol nicas, entre las que se destacan: p lipos gastroduodenales, quistes dermoides y epidermoides, tumores desmoides, hipertrofia cong nita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR), alteraciones seas en los maxilares y en el esqueleto y anomal as dentarias (1). El S ndrome de Gardner se caracteriza por la asociaci n de p lipos colorrectales, quistes epid rmicos cut neos y osteomas mandibulares y de huesos largos. Se considera que el S ndrome de Gardner es una variante fenot pica de la PAF. En la actualidad se conoce la base gen tica de la Poliposis Adenomatosa Familiar y sus diferentes variantes fenot picas. La PAF y el s ndrome de Gardner son debidos a la presencia de mutaciones en l nea germinal en el gen APC (Adenomatous Polyposis Coli gene), localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (2). Empieza a conocerse la correlaci n fenotipo-genotipo en la PAF, de forma que determinadas manifestaciones fenot picas se relacionan con mutaciones en reas concretas del gen APC. Las manifestaciones extracol nicas en la PAF (por ejemplo osteomas, quistes dermoides, etc.) se relacionan con mutaciones localizadas entre los codones 1395 y 1578 (2). Esta correlaci n fenotipo-genotipo tendr una importancia vital cuando sea posible instaurar t cnicas de reparaci n gen mica dirigida (terapia g nica). En la actualidad se utiliza para determinar las medidas de cribado m s adecuadas para cada caso. En ocasiones no es posible identificar una mutaci n patog nica en el gen APC (3).

Es objetivo de este trabajo destacar la importancia que tiene una detecci n precoz de dicha patolog a, teniendo en cuenta que el hallazgo de lesiones que asientan en los maxilares desempe a un papel relevante de car cter diagn stico.

MANIFESTACIONES CL NICAS

Osteomas. Los osteomas son lesiones osteog nicas benignas caracterizadas por proliferaci n lenta de hueso compacto o medular. Pueden ser centrales, perif ricos o extraesquel ticos. Los osteomas centrales proceden del endostio, los perif ricos del periostio y los extraesquel ticos se desarrollan en tejidos blandos, como un m sculo. La lesi n puede suceder en m s de un hueso o con m s de un osteoma en un nico hueso. En la regi n maxilofacial, el tipo peri stico puede aparecer tanto externamente como en los senos paranasales. Es m s frecuente en los senos frontal y etmoideo que en los senos maxilares. Estructuralmente los osteomas pueden dividirse en tres tipos, seg n est n compuestos por hueso compacto, por hueso medular o por una combinaci n de hueso compacto y medular. Cl nicamente, el osteoma perif rico suele ser asintom tico, pero puede producir tumefacci n y causar asimetr a. Desde un punto de vista radiogr fico, la lesi n se define como una radiopacidad bien circunscrita. La tomograf a computerizada es la mejor t cnica de imagen para el diagn stico de un osteoma. Histol gicamente, los osteomas suelen estar formados por trab culas de hueso laminar con m dula fibroadiposa. En el caso de enostosis, stas consisten en islotes compactos de hueso laminar maduro (4-6). Si bien en la poblaci n general no son comunes los osteomas en los huesos faciales y en el cr neo, en los pacientes afectos de s ndrome de Gardner s lo son. Con frecuencia se trata de masas grandes, multilobuladas, en la regi n gon aca. Muchas de ellas pueden confluir con osteomas adyacentes. Algunos osteomas pueden adoptar forma de gota, que parece colgar del borde inferior del borde mandibular o del c ndilo. Los osteomas que se originan en la m dula sea remedan enostosis. Aproximadamente el 50 % de los casos presentan tres o m s osteomas en los maxilares, adem s de otras localizaciones. Un asiento frecuente de este tipo de exostosis es el hueso frontal. Los osteomas procedentes de hueso endocondral son raros, incluso en este s ndrome. Cuando se encuentran en huesos largos, como la tibia o el f mur, adoptan m s el aspecto de un engrosamiento cortical, que el de un osteoma verdadero. Es muy importante tener en cuenta que la aparici n de osteomas precede las otras manifestaciones de este s ndrome, incluida la poliposis intestinal. Tambi n debe recordarse que, con una incidencia del 17 %, pueden encontrarse odontomas, dientes supernumerarios y dientes impactados (4-8).

Poliposis intestinal. La poliposis adenomatosa familiar del colon es el s ndrome m s frecuente entre las poliposis hereditarias (1/8000). La mayor a de los individuos tienen una historia familiar de esta patolog a, pero hasta un 30 % de los pacientes pueden presentar una nueva mutaci n dominante (mutaci n \"de novo\") y ser el primer miembro afecto de su familia. Los p lipos suelen desarrollarse con posterioridad a los osteomas. La mayor a aparecen durante la segunda y tercera d cadas de la vida. Su transformaci n maligna es un dato constante, que s lo depende del tiempo. En la pubertad, la tasa de malignizaci n es del 5 %, con un incremento que alcanza el 50 % a los 30 a os y el 100 % de los casos en pacientes de m s de 50 a os de edad. Adem s, el s ndrome de Gardner se asocia con la presencia de p lipos en cualquier tramo del tubo digestivo, que, a su vez, pueden malignizarse. Se ha descrito tambi n la presencia de tumores malignos en otras localizaciones: carcinomas en la ampolla de Vater, meduloblastomas, carcinomas de tiroides y hepatoblastomas (4,9,10). La prevalencia del c ncer en pacientes con poliposis adenomatosa familiar sintom tica oscila entre el 47 y el 67%. Los registros demuestran que a pesar del conocimiento de la enfermedad, el 59 % de estos pacientes fallecen por la extensi n metast sica de un c ncer colorrectal. Sin embargo, cuando se estudia a familiares asintom ticos que presentan el fenotipo PAF, la prevalencia de transformaci n maligna se observa s lo en el 2 %. El impacto que puede tener la detecci n asintom tica sobre la supervivencia es muy notable. Los pacientes detectados en etapa sintom tica tienen una supervivencia a los 5 a os del 40 %, en comparaci n con el 93 % de los individuos asintom ticos detectados mediante programas de detecci n (11,12). Desde el punto de vista histol gico, los p lipos de este s ndrome son adenomatosos y asientan sobre todo en el colon. Sin embargo, el intestino delgado, en particular el duodeno, puede afectarse en este proceso. Tambi n se observan con frecuencia p lipos g stricos (p lipos de las gl ndulas f ndicas), de naturaleza hamartomatosa. Los adenomas son tubulares, vellosos o una combinaci n de ambos. Si bien los adenomas de colon, en especial los adenomas vellosos, pueden malignizar en la poblaci n general, debe tenerse presente que en los pacientes con s ndrome de Gardner esto es inevitable y por lo general ocurre de forma precoz. Si no se practica una colectom a, se desarrollar un adenocarcinoma. Estos tumores pueden secretar cantidades variables de mucina, pero el pron stico depende m s de la extensi n del tumor por la pared intestinal, que de las caracter sticas histol gicas espec ficas (4).

Quistes epidermoides, dermoides y seb ceos. Los quistes seb ceos se desarrollan en un 60 % de casos, aproximadamente. En promedio, el n mero de quistes es de 4, si bien algunos individuos desarrollan 20 o m s. Los quistes se observan con mayor frecuencia en la cara, el cuero cabelludo, los brazos y las piernas. Tambi n suelen aparecer antes de la pubertad y de que se manifieste la poliposis intestinal. La estructura de su pared es an loga a la de la piel y suele contener materias organizadas, como grasa, pelos, gl ndulas, etc. Est n delimitados por un epitelio escamoso estratificado delgado, productor de queratina. (4,10).

Fibromas y fibromatosis en tejidos blandos. Estos tumores de tejidos blandos, a menudo denominados desmoides abdominales o extraabdominales, son masas fibrosas infiltrantes, que se observan en el 15 al 30 % de los casos. Tales tumores fibrosos se observan s lo en un 5 % de los casos de PAF, por su menor penetrancia en el gen SG-PAF. Algunos de estos tumores aparecen de novo, otros despu s de un tratamiento quir rgico (sobre todo cirug a abdominal) y otros despu s de extirpar tumores desmoides previos. Los tumores localizados en el rea maxilofacial se ha observado que infiltran la musculatura masticatoria y suprahioidea (4,10).

Hipertrofia cong nita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR). Hasta un 75 % de los pacientes con poliposis familiar adenomatosa (PFA) presentan una hipertrofia cong nita del epitelio pigmentario de la retina, lo que se detecta con facilidad mediante oftalmoscopia. Como no es frecuente que un individuo normal presente este tipo de lesiones, su detecci n, junto a algunos de los datos cl nicos ya mencionados, debe hacer pensar en la posibilidad de un s ndrome de Gardner (10).

DIAGN STICO DIFERENCIAL

El s ndrome de Gardner con total expresi n ser evidente desde las observaciones cl nicas y radiogr ficas. Algunas entidades que pueden sugerir masas radiodensas m ltiples u odontomas con dientes impactados y supernumerarios en la ortopantomograf a son la displasia cleidocraneal, la displasia oseocementaria florida y la displasia oseocementaria periapical. Diversas enfermedades que producen poliposis intestinal incluyen la poliposis col nica juvenil, el s ndrome de Turcot (caracterizado por la asociaci n de p lipos en colon y recto y tumores malignos del sistema nervioso central - gliomas-), el s ndrome de Cowden (hamartomatosis m ltiple de herencia autos mica dominante, consistente en triquilemomas que se originan en c lulas del fol culo piloso) y el s ndrome de Peutz-Jeghers (poliposis gastrointestinal hemorrag para y manchas mel nicas en labios y mucosa oral; herencia autos mica dominante), entre muchos otros. (Si bien la mayor a de los p lipos que aparecen en el s ndrome de Peutz-Jeghers se localizan en el intestino delgado, algunos aparecen tambi n en el intestino grueso). No obstante, tan s lo el s ndrome de Gardner presenta todos o la mayor a de trastornos referidos en la t trada de osteomas, tumores fibrosos, quistes seb ceos y poliposis intestinal (4,5).

DIAGN STICO

Para establecer el diagn stico, debe explorarse al paciente de forma minuciosa. Habr que averiguar si existen quistes seb ceos y masas correspondientes a tumores fibrosos. Se recomienda la realizaci n de radiograf as de cr neo y panor mica (ortopantomograf a). Si se observan lesiones seas radiopacas u osteomas, es conveniente biopsiar al menos una de ellas, para confirmar su identidad. Deben solicitarse pruebas como tr nsito gastrointestinal con papilla de bario y enema opaco, para estudiar el intestino distal. Cualquier hallazgo sospechoso o la detecci n de un s ndrome de Gardner establecido exigen la pr ctica de una colonoscopia (4,7). Se recomienda el estudio gen tico del gen APC en todo individuo con sospecha de PAF o S ndrome de Gardner.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento etiol gico de la PAF ni del S ndrome de Gardner, siendo el nico disponible el sintom tico. Dado que pr cticamente el 100% de los pacientes afectos de PAF pueden desarrollar un c ncer colorrectal, el diagn stico de s ndrome de Gardner suele requerir una colectom a profil ctica. En algunos casos se realizan estudios seriados con colonoscopias, para retrasar la colectom a, pero estos estudios conllevan un riesgo de dejar sin detectar una transformaci n maligna. Si bien los osteomas no requieren ser extirpados, a menudo se eliminan, debido a su apariencia y a la interferencia que suponen a la movilidad. Dada la direcci n gen tica del s ndrome, al cabo de varios meses o a os pueden aparecer nuevos osteomas. Los quistes seb ceos se extirpan a demanda del paciente. Los tumores fibrosos y las fibromatosis suelen escindirse, pero su capacidad de infiltraci n local exige crioterapia y extirpaci n en bloque, con un margen de seguridad de 1 cm (4).

PRONOSTICO Y SEGUIMIENTO

En los pacientes con s ndrome de Gardner que se diagnostican de forma precoz y a los que se practica una colectom a, el pron stico suele ser muy bueno. Tienden a llevar una vida casi normal. Sin embargo, el seguimiento debe realizarse con una periodicidad de 6 - 12 meses, tanto en el caso de los pacientes, como de sus familiares, dado que la herencia tiene car cter autos mico dominante (4). Se ha observado que el estudio radiogr fico maxilofacial (ortopantomograf a, tomograf a computerizada) puede ser de gran utilidad para el diagn stico precoz de esta patolog a y la instauraci n temprana del tratamiento m s oportuno y seguimiento del paciente y sus familiares (7,8), si bien s lo la existencia concomitante de poliposis intestinal permite el diagn stico definitivo del s ndrome (10). Una vez realizado el diagn stico cl nico, la ltima palabra la tendr el estudio gen tico, aunque ste tambi n tiene sus limitaciones (3).

CASO CLINICO

Paciente de sexo femenino, de 42 a os de edad, que acude a la consulta por presentar un dolor inespec fico en la hemiarcada inferior derecha (cuarto cuadrante), de varios d as de evoluci n. En la exploraci n cl nica se constata dolor a la percusi n del primer molar -4.6-. La paciente explica haber sufrido algunos episodios dolorosos desde hace aproximadamente 1 a o, que se resolvieron de forma espont nea. La palpaci n de las estructuras blandas y duras del rea maxilofacial pone de manifiesto la presencia de protuberancias de consistencia sea, compatibles con exostosis, de unos 5 mm de di metro, en la hemiarcada superior izquierda (segundo cuadrante, a la altura del fondo del vest bulo del primer premolar), as como en la hemiarcada inferior izquierda (tercer cuadrante), cerca del ngulo mandibular, que responde a la descripci n mencionada anteriormente: \"en forma de gota, a nivel del borde inferior del goni n\".

Al efectuar una radiograf a periapical de la zona dolorosa (molar 4.6), se observaron sendas im genes radioopacas de aspecto algodonoso. Una de ellas se extiende desde mesial de la ra z del 4.7 hacia el espacio comprendido entre los pices radiculares del 4.6, aproxim ndose al conducto dentario, hasta alcanzar la altura de la ra z del pice mesial de este molar. La otra, con asentamiento m s coronal, ocupa parte del espacio comprendido entre las ra ces de los dientes 4.6 y 4.5 (figura 1).

En el interrogatorio, la paciente relata estar afecta de poliposis familiar adenomatosa, variante s ndrome de Gardner, diagnosticada en la pubertad. Fue intervenida quir rgicamente a los 21 a os, practic ndose colectom a total con anastomosis ileorrectal. Presenta tambi n quistes epidermoides en la espalda y p lipos g stricos. El estudio gen tico de la paciente permiti identificar la existencia de una mutaci n en el ex n 9 del gen APC que provoca un cambio de amino cido de tript fano a cod n de terminaci n (W421X), generando una prote na truncada. Esta alteraci n gen tica es la responsable de la Poliposis Adeno matosa Familiar descrita en esa familia. El estudio gen tico ha permitido identificar que sus dos hijos son portadores de la misma mutaci n gen tica.

Se realiza un estudio radiogr fico de los tres miembros portadores (madre y los dos hijos). En la ortopantomograf a de la paciente, se observan diversas im genes radioopacas bien delimitadas, de tama os variables y caracter sticas similares a las descritas en la proyecci n intraoral periapical, que se extienden por toda la mand bula (figura 2).

En una ortopantomograf a de la hija, se constata la presencia de m ltiples lesiones radiodensas mandibulares. En la ortopantomograf a actual del hijo, sometido a tratamiento ortod ncico, se observa la inclusi n dentaria del canino 2.3.

La historia de esta familia es amplia, como demuestra el esquema mostrado, correspondiente a 1999 (figura 3). Puede comprobarse c mo en esta familia, a pesar de los casos cl nicos evidentes y de haberse identificado la mutaci n responsable de la enfermedad, hay muchos miembros que no s lo no han accedido al estudio gen tico para conocer si son o no portadores de la mutaci n gen tica en la familia, sino que ni tan s lo han accedido a realizarse el cribado de la enfermedad mediante colonoscopias.

En estas familias, los hallazgos fenot picos extracol nicos, como son los osteomas, pueden permitir identificar a los individuos con un riesgo elevado de haber heredado la enfermedad y, por lo tanto, reforzar la necesidad del inicio de las pruebas de cribado.

DISCUSION

La importancia de la patolog a descrita radica en el gran potencial de malignizaci n que presentan las lesiones polipoides intestinales. El ejemplo cl nico expuesto pretende ilustrar una situaci n, en la que diversas especialidades m dicas pueden aportar datos y participar en el diagn stico precoz. ste, por su parte, permitir llevar a cabo un tratamiento preventivo o en fases incipientes de la enfermedad, de manera que contribuir a mejorar el pron stico.

Las lesiones seas condensantes, en forma de osteomas o de enostosis, pueden plantear problemas de diagn stico diferencial con diversas entidades nosol gicas, como las que ya se han indicado con anterioridad (13). Sin embargo, la relativa facilidad con que se detectan cl nica y radiol gicamente, constituye un instrumento muy til para el diagn stico precoz. Odont logos y estomat logos tienen mucho que aportar en este sentido, am n de todos los especialistas en t cnicas de diagn stico por la imagen. Vale la pena destacar trabajos como los realizados por Thakker et al., en 1995 (7), o Herrmann et al., en 2003 (10), quienes tienen en cuenta signos extradigestivos, como los osteomas, como elementos contribuyentes al diagn stico precoz de la PAF.

Tambi n las lesiones cut neas y oculares tienen un f cil acceso exploratorio, de modo que el campo de los dermat logos, de los oftalm logos y de otros profesionales de la salud puede contribuir asimismo a su diagn stico precoz.

Algo m s dif cil resulta la exploraci n del aparato digestivo, por cuanto las t cnicas exploratorias pueden parecerle m s molestas al paciente y no siempre se va a dejar explorar de forma conveniente, al igual que ocurre con el estudio gen tico. stas son, sin embargo, las investigaciones m s importantes para el control de la mencionada patolog a.

En nuestra mano, como profesionales de la salud que somos, est , por tanto, saber orientar de forma adecuada al paciente, dirigi ndolo a los profesionales m s indicados en cada caso.

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